Nature Immunology:产生抗体的B细胞的命运可能是“注定的”

【字体: 时间:2021-10-24 来源:Nature Immunology

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  威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的研究人员在一项研究中发现了推动抗体产生细胞发展的主要调控因子。这些发现为免疫系统的内部运作提供了新的见解,可能有助于理解组织如何发展和某些癌症是如何发生的。

  

威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的研究人员在一项研究中发现了推动抗体产生细胞发展的主要调控因子。这些发现为免疫系统的内部运作提供了新的见解,可能有助于理解组织如何发展和某些癌症是如何发生的。

这项研究发表在9月23日的《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上,结合了计算分析、高级分子生物学和基因组技术,确定了一种名为Oct2的蛋白质,它是b细胞体液免疫反应的关键决定因素。

在感染期间或接种疫苗后,成熟的B细胞形成生发中心,一种弹出式训练设施。在那里,细胞突变并重新排列它们的抗体编码基因,直到它们要么产生一种改进的抗体,要么在尝试中死亡。这个过程是身体对许多病原体的反应的中心,但它也充满了危险;位置不佳的B细胞突变可导致淋巴样癌。

“我们所有的细胞都有防止突变的防御机制,但B细胞却恰恰相反;他们擅长变异,而且变异速度非常快,”研究报告的共同作者、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心成员阿里·梅尔尼克博士说。

以往的研究表明,B细胞通过改变其基因组不同部分的可及性来控制其生发中心的成熟,并触发基因表达变化的级联反应来指导和限制其发育。但是是什么在协调这些信号呢?

为了回答这个问题,威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical School)的学生阿什利·多恩(Ashley Doane)与他在威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)和洛克菲勒大学(Rockefeller University)的同事们首先采用了一种计算方法,绘制出成熟B细胞所经历的所有基因调控变化。

梅尔尼克博士说:“我们开始创建一个地图集,记录在这段时间内产生和消失的所有调控因素。”通过开发新的计算方法,该团队能够解旋这些变化,从而确定OCT2是这一过程的根源分子。

但OCT2在生发中心的分布与成熟b细胞激活前的分布惊人地相似。在实验室中,研究人员利用新的基因组和分子工具探测B细胞,发现OCT2在未成熟B细胞中被预先定位在基因组位置,随后在生发中心反应中,OCT2将在这些位置发生作用。另一种基因调节蛋白OCA-B,触发由OCT2标记的基因组位置变得活跃,将它们变成“超级增强子”,驱动B细胞成熟调节网络的其余部分。

梅尔尼克博士说:“细胞的命运在某种程度上是预先确定的,所以如果它得到了正确的信号,它就会知道如何制造生发中心B细胞。”

细胞宿命的概念——以及对其特定机制的识别——可能是这篇论文意义最深远的发现。

“我认为这可能是一个意义深远的发现,可以应用于细胞类型之间的许多不同转变,”联合资深作者Olivier Elemento博士说,他是Caryl和Israel Englander精确医学研究所的主任和威尔康奈尔医学院阿尔瓦利德·宾·塔拉勒·宾·阿卜杜勒阿齐兹·阿尔绍德王子计算生物医学研究所的副主任。

例如,在胚胎发育过程中,一个单细胞分裂并成熟为一个完整有机体的所有细胞,遵循一系列分支决定点,这些决定点可能使用类似的机制来标记超级增强子,以便日后激活。

针对OCT2和OCA-B等主调控因子,或其他细胞类型的对应因子,也可以提供一种强大的新方法来攻击癌症。

“通常你会看到的是,如果一个基因是非常重要的维持癌症状态而言,基因会受到super-enhancer,“Elemento博士说,他也是生理学和生物物理学教授计算基因组学在计算生物医学教授威尔康奈尔医学。“癌细胞依靠它们来维持自己的身份。”

破坏肿瘤细胞形成关键细胞类型的能力,特定的超级增强子可以有效地破坏它们,关闭它们的整个生存策略。

原文标题:

Antibody-Producing B Cells May be "Predestined" for their Fates

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